Prof. Dr. Elvira Brătilă (a, b); Dr. Cătălin Bogdan Coroleucă (a, b)
a. „Panait Sîrbu” Clinical Hospital of Obstetrics and Gynecology, Bucharest, Romania
b. „Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania
Istoricul natural al endometriozei. Evaluare și diagnostic
Endometrioza este definită ca prezența țesutului glandular de tip endometrial în afara uterului, provocând reactii inflamatorii și dureri și generând astfel tesut cicatricial și aderenta. Diagnosticul de certitudine al endometriozei se stabilește prin confirmare histologică.
Leziunile endometriale ectopice sunt localizate frecvent la nivel de peritoneu parietal si visceral. Ocazional, leziuni care prezintă structuri ectopice de țesut glandular tip endometrial, pot fi depistate în alte regiuni ale corpului, cum ar fi rinichiul, vezică urinara, plămân și chiar creier. Prevalența exactă a endometriozei nu este cunoscută din cauza diagnosticării dificile, întârzierea diagnosticului și natura asimptomatică a bolii în unele cazuri. Se estimează că endometrioza afectează până la 10% dintre femeile cu vârsta reproductivă și până la 50% dintre femeile care se confrunta cu infertilitatea.1
La nivelul endometrului sănătos, echilibrul dintre sensibilitatea țesutului către progesteron și estrogen este mentint într-o interacțiune dinamică, strict reglementată, pentru a mentine ciclu menstrual normal și a promova o stare receptivă pentru nidatia embrionară, care să permită implantarea în timpul ferestrei de receptivitate. În cazul în care țesutul endometrial este localizat în afara cavității uterine, declanșarea și evoluția cascadelor de semnale implicate în sensibilitatea către progesteron și estrogen sunt perturbate, obținând în mod obișnuit rezistența la progesteron și hipersensibilitatea catre estrogen. 2
Întrucât endometrioza are o lungă perioadă de evoluţie sub forma unor leziuni fără repercusiuni clinice, depistarea şi tratarea acestora reprezintă o măsură extrem de eficientă de prevenire a endometriozei profunde. 3
Prin definiție:
− Endometrioza superficială: endometrioza limitată la peritoneu.
− Endometrioza profundă: endometrioza care infiltrează spațiul retroperitoneal sau viscerele (rect, vagin, uter, vezică, ureter, intestin subțire etc.).
Endometrioza profundă este definită ca o invazie peritoneală mai mare de 5 mm.
− Endometrioză ovariană: chistul endometriozic al ovarului.
Durerea este considerată a fi simptom definitoriu al endometriozei și poate include dismenoree, durere pelvină non-ciclică și/sau dispareunie.
Endometrioza poate influența negativ atât starea fizică, cât și emotională a pacientei, reducând astfel în mod semnificativ calitatea vietii femeilor care suferă de această boală.
Deși există o variație substanțială în recomandări în privnța conduitei pacientelor, evidențele confirmă că datorită evoluției, în mare parte, cronice această patologie necesită tratament medicamentos de lungă durată în ciuda disponibilității oportunităților chirurgicale.
Managementul simptomelor este unul din pricipalele obiective ale terapiei endometriozei. Medicul trebuie să ia în considerare diagnosticul de endometrioză atunci când are repercusiuni funcționale (durere, infertilitate) sau când determină o afectare a funcționării unui organ. Endometrioza are consecințe sistemice patologice și poate fi observată la femeile asiptomatice și fertile. Evoluția endometriozei este posibilă în forme cronice și dureroase. În cadrul mai multor studii a fost raportată o durată medie de stabilire a diagnosticului de endometrioză între 4 și 10 ani.
Diagnosticul trebuie să se bazeze pe simptome clinice iar tratamentul empiric poate fi recomandat femeilor cu simptome care pot fi cauzate de endometrioză. Evaluarea pacientelor cu endometrioză, presupune stabilirea severității durerilor și a contextului asociat cu definirea obiectivelor pacientei în termeni de fertilitate. Aceste aspecte trebuie să conducă la o adaptare a opțiunilor terapeutice și alegerea momentului oportun de aplicare.3
Conduita în endometrioză
Alegerea între tratamentul medical și chirurgical este ghidată de așteptările femeii, de dorința unei viitoare sarcini, de eficacitatea și efectele adverse ale tratamentelor, de intensitatea și caracteristicele durerii, de severitatea și localizarea leziunilor endometriozice.
Discuția cu pacientele despre decizia de a obține sau de a amâna sarcina precum și impactul potențial asupra fertilității este deosebit de relevantă în contextul endometriozei. Managementul infertilității în contextul endometriozei trebuie să fie global, luând în considerare nu numai durerea care poate fi asociată cu infertilitatea, ci și evaluarea pre-terapeutică a cuplului infertil (explorarea rezervei ovariene, a statusului trompelor uterine și spermograma) și fenotipul leziunilor endometriozice. Managementul optim este efectuat în echipe multidisciplinare, inclusiv medici radiologi specializați în imagistică pelvină, chirurgi ginecologi, medic ginecolog, medic urolog și chirurg digestivi, medici specializați în domeniul de reproducere umană asistată, practicieni în durere și psihologi. 3,4
Abordarea chirurgicală a endometriozei
Aceasta poate implica tehnici chirurgicale de ablație – se recomandă în cazul leziunilor de endometrioză superficială – sau tehnici chirurgicale de excizie – se recomandă în cazul leziunilor de endometrioză profundă (infiltrare peritoneală mai mare de 5 mm). 3,4
Excizia chirurgicală a leziunilor endometriale este tratamentul cel mai eficient, cu beneficii notabile în ce privește managementul durerii, în îmbunătăţirea statusului reproductiv al femeii și în prevenirea recurenţelor. Pentru că este o formă de chirurgie extinsă, ce excede un anumit organ și uneori chiar zona pelvină, conduita chirurgicală a endometriozei își găsește sens atunci când patologia este perfect înţeleasă de către medicul sau echipa care asigură managementul chirurgical al bolii.
Chirurgia minim invazivă s-a impus ca „standard de aur” în tratamentul bolii. Cea mai nouă abordare, chirurgia robotică prin intermediul platformei robotice da Vinci, este un viitor ce deja a devenit realitate și în România.
Tratamentul medicamentos al endometriozei
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt frecvent utilizate de care pacientele ce suferă de endometrioză în scopul ameliorării durerilor pelvine, deși dovezi clinice care ar sprijini eficacitatea acestor agenți în endometrioză lipsesc.
Utilizarea AINS pentru tratarea durerii implică evaluarea atentă a efectelor secundare asociate cu utilizarea frecventă a acestora, inclusiv inhibarea ovulației, riscul de ulcerații gastrice și boli cardiovasculare.
Ghidul ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) nu include terapia cu AINs în recomandarea A, B, C sau D.
această opțiune este mentionată la GPP (good practice point). 3,5,6
Nu există date suficiente pentru a recomanda diete sau suplimente cu vitamine pentru endometrioza dureroasă.
Agoniștii GnRH reprezinta o terapie consacrată pentru endometrioză.
Deși agoniștii GnRH asigură ameliorarea eficientă a durerii și reducerea progresiei implanturilor endometriotice, starea hipoestrogenică pe care o induc aceștia este asociată cu efecte adverse cum ar fi pierderea accelerată a densității minerale osoase, bufeuri și uscăciune vaginală. 5,6,7,8
Contraceptive orale (CO) sunt utilizate pe scară largă pentru a trata simptomele endometriozei, chiar dacă în majoritatea țărilor nu sunt aprobate din cauza lipsei dovezilor ce ar putea susține această terapie.
– Nu au in indicații aprobate tratamentul endometriozei.
– Utilizarea în cazul adolescentelor pentru tratamentul durerii pelvine fără un diagnostic de endometrioză poate contribui la intârzierea diagnosticării patologiei; inițierea contraceptivelor la tinerele cu dismneoree primară ar putea fi un indicativ pentru diagnosticul endometriozei profunde ulterior pe parcursul vieții.
– Ghidul ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) include aceasta terapie in recomandarea de clasă B. 5,6
Danazol. Utilizarea pe scară largă este limitată de efectele adverse tipice steroizilor androgeni – cum ar fi modificări ale profilului lipidic, creștere în greutate, edem, acnee, hirsutism.
Perioada de tratament standard pentru danazol este de 4 luni din cauza afectării hepatice, precum și a riscului crescut de tromboză.7,8
Progestativele sunt folosite de mult timp pentru tratamentul endometriozei pentru ameliorarea durerii prin suprimarea biosintezei estrogenului ovarian, fapt care la rândul său, suprimă proliferarea și reacțiile inflamatorii asociate endometriozei.9
Progestativele sunt recomandate ca terapie hormonală de primă linie pentru tratamentul durerii associate endometriozei. Eficienta și aspectele legate de siguranța terapiei cu progestative poate fi comparată favorabil cu alte opțiuni de tratament. Progestativele administrate postoperator sunt asociate cu scăderea riscului recurențelor endometriotice și ameliorarea calității vieții.
Utilizarea progestativelor se bazează pe inhibarea axului hipotalamus-hipofizară- ovar, fapt care conduce spre inhibiția ovulatiei, reducerea nivelurilor serice de estrogen, atrofia endometrului eutopic și a leziunilor endometriozice cât și la diminuarea nivelului de markeri inflamatori, modulând de asemenea răspunsul imun implicat în patogeneza endometriozei.9,10
Dienogest. Eficacitate și Profil de siguranță
Dienogest (DNG) este o progestină selectivă de generația a patra care combină proprietățile farmacologice ale 19-nordestosteronei și a derivaților de progesteron, oferind un efect local pronunțat asupra leziunilor endometriozice, fara efect androgenic, estrogenic, glucocorticoid sau mineralocorticoid și cu un impact minim asupra parametrilor metabolici. 8,9,10,11
Evidențele confirmă că dienogest are efect inhibant asupra ovulatiei cât și efect antiproliferativ, inhibând secreția de citokine în stroma endometrului. Aceste proprietăți antiproliferative și antiangiogene ale compusul diferențiază dienogestul de alte progestine din aceeași clasă. 11
Endometrioza este asociată cu un răspuns redus la progesteron atât în endometrul eutopic cât și în cel ectopic. In conformitate cu concluziile investigatorilor, dienogest poate reduce rezistența catre progesteron la nivel de țesut endometriozic prin creșterea expresiei PR-B și PR-A și scăderea expresiei relative ale ERβ și ERα. 11
Tratamentul cu dienogest reduce semnificativ durerea pelvină și dismenoreea.
În ultimul deceniu, s-au acumulat numeroase dovezi care atestă că un număr mai mare de fibre nervoase este confirmat la nivelul leziunilor endometriale ectopice, precum și niveluri ridicate de factori neurotrofici și factori angiogeni ar fi implicați in mecanismele durereii associate endometriozei. 11,12
Dienogest (administrat în doza de 2mg zilnic) este aprobat pentru tratamentul endometriozei din 2009 în Uniunea Europeană.1
Dienogest este bine evaluat în endometrioză. Eficacitatea sa asupra durerii a fost demonstrată în comparație cu placebo, cu persistența reducerii scorurilor durerii pelvine la 12 luni după întreruperea tratamentului. 14
Pentru pacientele adolescente care suferă de endometrioză, utilizarea dienogestului 2 mg a fost investigat confirmând eficiența și un profil favorabil de siguranță.18
Factorul de creștere neuronal (NGF) este unul dintre mediatorii cheie care generează durerea asociată endometriozei. Dienogest inhibă expresia NGF prin PR-A și PR-B în hEEC (human endometrial epithelial cells), ceea ce poate contribui la mecanismele farmacologice ale modului în care DNG ameliorează durerea în endometrioză.10,11,13
Evidențele confirmă eficacitatea dienogest și în managementul endometriozei profunde.7
Tratamentul de lungă durată (60 de luni) cu dienogest 2 mg o dată pe zi la femeile cu endometrioză a confirmat eficient reducerea durerilor pelvine asociate endometriozei și a evitat reapariția durerii post-chirurgie. Dienogest a fost bine tolerat și efectele adverse au fost gestionate clinic.15
Administrarea dienogest pe termen lung a demonstrat o eficiență favorabilă și un profil de siguranță favorabil, cu scăderi progresive ale durerii și sângerarilor neregulate pe parcursul administrarii tratamentului; scăderea durerilor pelvine a persistat cel puțin 24 de săptămâni după încetarea tratamentului.8
Având în vedere natura cronică a afecțiunii, tratamentele pentru endometrioză trebuie să echilibreze eficacitatea clinică și ameliorarea simptomelor cu o siguranță acceptabilă pe termen lung. Profilul general de siguranță dienogest indică faptul că este bine tolerat la pacientele cu endometrioză. Cele mai frecvente evenimente adverse raportate au fost durerile de cap, mastodinia, stare de spirit depresivă și acneea, fiecare semnalandu-se la <10% dintre paciențe, fiind în general de intensitate ușoară până la moderată și asociate cu rate scăzute de întrerupere a tratamentului. Administrarea dienogestului până la 5 ani a demonstrat, o siguranță favorabilă și profil de tolerabilitate. Tratamentul pe termen lung al endometriozei cu dienogest 2 mg (> 15 luni) trebuie să continue atât timp cât e necesar pentru a ameliora simptomatologia asociata endometriozei și nu sunt contraindicații.1
Dienogest și fertilitatea
Majoritatea femeilor care suferă de endometrioză sunt de vârsta reproductivă și astfel pot necesita contracepție. Bazat pe datele disponibile, dienogest oferă inhibarea completă a ovulației la o doză zilnică de 2 mg. Cu toate acestea, dienogest în monoterapie nu a fost dezvoltat ca un contraceptiv și femeile care au dienogest în tratament pentru endometrioză sunt îndrumate să utilizeze metode de contracepție non-hormonale.
Femeile care se confruntă cu simptome asociate endometriozei pot dori o sarcină o data ce se obține o ameliorare suficientă a durerii. Datele recente confirmă faptul că activitatea ovariană se reia rapid (intervalul 1-43 zile) după întreruperea administrării dienogest. Aceste observații sunt sustinute de studii care descriu revenirea promptă la fertilitate (in aproximativ 30 de zile) și includ cazuri de sarcină de succes la femei cu endometrioză ca urmare a încetării tratamentului cu dienogest 2 mg pe zi dministrat pentru o durată de până la un an. Ca și în cazul altor progestine, există date limitate despre utilizare de dienogest la gravide. Datele disponibile nu indică efecte nocive pentru dienogest în ceea ce privește toxicitatea reproductivă și nu relevă niciun risc special pentru sarcină. Cu toate acestea, dienogest nu trebuie administrat gravidelor, deoarece nu este necesară tratarea endometriozei în timpul sarcinii.16
Sumarizând, dienogest 2 mg s-a dovedit a fi un progestativ cu mecanism de acțiune specific, multimodal, susținut de evidențe și recomandat de ghiduri. Acesta tratează eficient simptomele endometriozei superficiale si profunde, cu rate reduse de discontinuitate legate de evenimente adverse. În acord cu doveziile stiintifice existente, dienogest ameliorează semnificativ durerea pelvină asociată endometriozei, reduce leziunile endometriotice și scade rata recurențelor postchirurgicale. Dienogest ameliorează calitatea vieții și îmbunătățește viață sexuală. Terapia cu dienogest a fost caracterizată cu un profil de siguranță și tolerabilitate favorabil și este accesibilă de puțin timp mai multor paciente. In evidențe recente regasim menționat ca dienogest poate deveni de prima alegere în terapia endometriozei pe termen lung.5,6,9,16,17
Dienogest poate sa ofere pacientelor șansa unei vieti pline de culoare.
Endometrioza este o afecțiune cronică cu un efect nefavorabil asupra fertilității, care poate cauza o serie de comorbidități substanțiale cum ar fi: durere cronică pelvină, intervenții chirurgicale seriate și mai ales infertilitate.
Decizia asupra conduitei este un proces integrativ care trebuie să ia în considerare circumstanţele individuale şi opţiunea pacientei, precum şi resursele, caracterele specifice şi limitările instituţiilor de practică medicală. Este de așteptat ca fiecare practician care aplică recomandările în scopul diagnosticării, definirii unui plan terapeutic sau de urmărire, sau al efectuării unei proceduri clinice particulare să utilizeze propriul raţionament medical independent în contextul circumstanțial clinic individual, pentru a decide orice îngrijire sau tratament al pacientei în funcţie de particularităţile acesteia, opţiunile diagnostice şi curative disponibile.
Referințe
1. Ally Murji, Kutay Biberoğlu, Jinhua Leng, Michael D. Mueller, Thomas Römer, Michele Vignali & Maria Yarmolinskaya (2020) Use of dienogest in endometriosis: a narrative literature review and expert commentary, Current Medical Research and Opinion, 36:5, 895-907, DOI: 10.1080/03007995.2020.1744120 accesat la https://doi.org/10.1080/03007995.2020.1744120
2. Marquardt RM, Kim TH, Shin J-H, Jeong J-W. Progesterone and Estrogen Signaling in the Endometrium: What Goes Wrong in Endometriosis? International Journal of Molecular Sciences. 2019; 20(15):3822. accesat la https://www.mdpi.com/1422-0067/20/15/3822
3. Ghin Clinic Endometrioză Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România, Colegiul Medicilor din România, 2019 accesat la https://sogr.ro/wp-content/uploads/2019/06/33.-Endometrioza.pdf
4. Working group of ESGE, ESHRE, and WES, Joerg Keckstein, Christian M Becker, Michel Canis, Anis Feki, Grigoris F Grimbizis, Lone Hummelshoj, Michelle Nisolle, Horace Roman, Ertan Saridogan, Vasilios Tanos, Carla Tomassetti, Uwe A Ulrich, Nathalie Vermeulen, Rudy Leon De Wilde, Recommendations for the surgical treatment of endometriosis. Part 2: deep endometriosis , Human Reproduction Open, Volume 2020, Issue 1, 2020, hoaa002, https://doi.org/10.1093/hropen/hoaa002 accesat la https://academic.oup.com/hropen/article/2020/1/hoaa002/5733057
5. A.J. Dunselman, N. Vermeulen, C. Becker, C. Calhaz-Jorge, T D’Hooghe, B. De Bie, O. Heikinheimo, A.W. Horne, L. Kiesel, A. Nap, A. Prentice, E. Saridogan, D. Soriano, W. Nelen, ESHRE guideline: management of women with endometriosis , Human Reproduction, Volume 29, Issue 3, March 2014, Pages 400–412, https://doi.org/10.1093/humrep/det457;
6. https://www.nice.org.uk/guidance/ng73/chapter/Recommendations#pharmacological-pain-management
7. Barra F, Scala C, Leone Roberti Maggiore U, Ferrero S. Long-Term Administration of Dienogest for the Treatment of Pain and Intestinal Symptoms in Patients with Rectosigmoid Endometriosis. J Clin Med. 2020;9(1):154. Published 2020 Jan 6. doi:10.3390/jcm9010154 accesat la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7019573/
8. Petraglia F, Hornung D, Seitz C, et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet. 2012;285(1):167-173. doi:10.1007/s00404-011-1941-7 accesat la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3249203/
9. Andres, Marina & Lopes, Livia & Baracat, Edmund & Podgaec, Sergio. (2015). Dienogest in the treatment of endometriosis: systematic review. Archives of gynecology and obstetrics. 292. 10.1007/s00404-015-3681-6. accesat la https://www.researchgate.net/publication/273324798_Dienogest_in_the_treatment_of_endometriosis_systematic_review
10. Zakhari A, Edwards D, Ryu M, Matelski JJ, Bougie O, Murji A. Dienogest and the Risk of Endometriosis Recurrence Following Surgery: A Systematic Review and Meta-analysis [published online ahead of print, 2020 May 16]. J Minim Invasive Gynecol. 2020;S1553-4650(20)30238-7. doi:10.1016/j.jmig.2020.05.007 accesat la https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32428571/
11. Hayashi, A., Tanabe, A., Kawabe, S. et al. Dienogest increases the progesterone receptor isoform B/A ratio in patients with ovarian endometriosis. J Ovarian Res 5, 31 (2012). https://doi.org/10.1186/1757-2215-5-31 accesat la https://ovarianresearch.biomedcentral.com/articles/10.1186/1757-2215-5-31
12.Matteo Morotti, Katy Vincent, Jennifer Brawn, Krina T. Zondervan, Christian M. Becker, Peripheral changes in endometriosis-associated pain, Human Reproduction Update, Volume 20, Issue 5, September/October 2014, Pages 717–736, https://doi.org/10.1093/humupd/dmu021 accesat la https://academic.oup.com/humupd/article/20/5/717/2952641
13. Mi a S, Shimizu Y, Sato A, Notsu T, Imada K, Kyo S. Dienogest inhibits nerve growth factor expression induced by tumor necrosis factor-α or interleukin-1β. Fertil Steril. 2014;101(2):595-601. doi:10.1016/j.fertnstert.2013.10.038 accesat la https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24289989/
14. Caruso S, Iraci M, Cianci S, Vitale SG, Fava V, Cianci A. Effects of long-term treatment with Dienogest on the quality of life and sexual function of women affected by endometriosis-associated pelvic pain. J Pain Res. 2019;12:2371-2378, https://doi.org/10.2147/JPR.S207599 accesat la https://www.dovepress.com/effects-of-long-term-treatment-with-dienogest-on-the-quality-of-life-a-peer-reviewed-fulltext-article-JPR
15. Römer, T. Long-term treatment of endometriosis with dienogest: retrospective analysis of efficacy and safety in clinical practice. Arch Gynecol Obstet 298,747–753 (2018). https://doi.org/10.1007/s00404-018-4864-8 accesat la https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00404-018-4864-8
16. Schindler A. Dienogest in long-term treatment of endometriosis. Int J Womens Health. 2011;3:175-184, https://doi.org/10.2147/IJWH.S5633 acceasat la https://www.dovepress.com/dienogest-in-long-term-treatment-of-endometriosis-peer-reviewed-article-IJWH#
17. Rabe, Thomas Elliott et al. “Oral Contraceptive Pills: Combinations, Dosages and the Rationale behind 50 Years or Oral Hormonal Contraceptive Development.” 2011 accesat la https://www.kup.at/kup/pdf/10166.pdf
18. Ebert AD, Dong L, Merz M, et al. Dienogest 2 mg Daily in the Treatment of Adolescents with Clinically Suspected Endometriosis: The VISanne Study to Assess Safety in ADOlescents. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2017;30(5):560-567. doi:10.1016/j.jpag.2017.01.014
